|
Таласемични синдроми
 Структура на нормалния хемоглобинХемоглобинът е хромопротеин, изграден от белтъчна съставка - глобин и хем-протопорфирин ІХ (съдържащ желязо). Молекулата на нормалните човешки хемоглобини е тетрамер, образуват от 4 полипептидни вериги - 2 a и 2 не-a. Всяка верига свързва един хем. У човека са известни 6 различни типа полипептидни вериги: алфа, бета, гама, делта, е-псилон и тета. Последните два се срещат само в ембриона. Глобиновата част се състои от 4 полипептидни вериги, 2 от които са с идентична последователност и подреждане на аминокиселините. Едната двойка алфа-вериги се състоят от 141, а другата, бета-вериги - от 146 аминокиселинни остатъци. При здравите хора наред с главната фракция HbA има още две второстепенни фракции: HbA2, състоящ се от 2 алфа- и 2 бета-вериги, и HbF, образуват от 2 алфа- и 2 гама-вериги.
Патологични хемоглобини
Милиони хора са с Hb аномалии, при които една аминокиселина е заместена от друга. Аномалията може да се срещне в хомозиготно или в хетерозиготно състояние, при което е налице само малка част от патологичен хемоглобин. При дефектите на алфа-веригите се променят и трите фракции, а при по-честите дефекти на бета-веригите се изменя само главната фракция HbA. С електрофореза могат да се разделят само хемоглобини, при които са разменени аминокиселини с различен товар. Другите патологични хемоглобини могат да се докажат само с по-скъпи диагностични методи.
Клинично и генетично значение на нормалната хемоглобинова фракция
Новороденото има около 70% HbF, като практически няма HbA2. Повишаване на HbF може да се намери и при възрастните при определени кръвни заболявания. В тези случаи HbF е винаги разпределен неравномерно върху еритроцитите. Обратно на това при някои негърски племена и при здравите се намира силно увеличени на HbF, който е равномерно разпределен върху отделните червени кръвни клетки. При т.нар. средиземноморска анемия или таласемия е налице селективно намалена продукция на алфа- или бета-вериги. При по-честата хомозиготна форма на вета-таласемичен синдром се установява силно увеличение на HbF за сметка на HbA1. При хетерозиготната форма е налице незначително и непостоянно увеличение на HbF при задължително повишаване на HbA2 двукратно над нормата. При алфа-таласемия поради намалена продукция на алфа-веригите се стига до усилено образуване на бета- и гама-вериги, при които се образува тетрамерен хемоглобин: бета4=HbH; за гама4=Hb Bart`s; бета 2 на 8 степен= Hb Augusta. При едновременно на хетерозиготно носителство на Hb аномалия се образува твърде малко нормален хемоглобин, при което се синтезират големи количества абнормален хемоглобин.
Клинично и генетично значение на аномалните хемоглобини
За всеки отделен верижен тип е отговорен точно определен ген. Когато in vitro, така и in vivo тези генетично детерминирани вериги се комбинират свободно и независимо. При наличие на повече хемоглобинови дефекти във всяка кръвна клетка се образуват голям брой различни хемоглобини. Практически най-важният патологичен хемоглобин е хемоглобинът на сърповидната клетка, който е с намалена разтворимост, която го прави патогенен за носителя. С изключение на хемоглобин М всички аномалии на хемоглобина са съпроводени с клинични прояви само в хомозиготно състояние или при двойно хетерозиготно носителство. При HbM е разменена само една аминокиселина, която взема участие във фиксацията на желязото в хема. Това води до образуването на метхемоглобин, а с това и до появата на хронична цианоза.
Дефекти в хемоглобина
Хемоглобинопатии
Отнася се за генетично обуслове дефект в структурата на полипептидните вериги на хемоглобина (смущение в последователността на аминокиселините), с функционални нарушения.
Сърповидноклетъчна анемия
(дрепаноцитоза)
Това е най-честата хемоглобинопатия. Налице са абнормни бета-вериги, при които на 6-тата S позиция аминокиселината глутамат е заместена с валин. Разпространение: Засягат се 10-50% от чернокожото население. Унаследяването е автозомно-рецисивно. HbA не може да се образува. При хомозиготите HbS е 80-100%, а останалото е HbF (алфа- и гама-вериги). При хетерозиготите HbS е 25-45% и протича асимптоматично
Периферна кръв - сърповидоклетъчна анемия
Клиника: Началото е още на 4-6-месечна възраст. Налице е хронична хемолиза, температура, анемия, евентуално с хипопластични кризи, отоци по ръцете и краката (ръка-крак синдром); асептични инфаркти в белите дробове и слезката (водят до функционална аспления), инфаркти в костите, особено когато кислородът е намален или при ацидоза (например при летене) с периостални реакции, болезнени кризи (корем, крайници, гръб), съдови тромбози, евентуално иктер и холелитиаза, уморяемост, спленомегалия (слезката намалява при цикатризиране на инфарктите), неврологични признаци, засягане на белите дробове, сърдечна недостатъчност, хематурия, нефротичен синдром; повишена чувствителност към пневмококови и салмонелни инфекции; възможна е внезапна смърт.
Лабораторни изследвания: Налице е хронична, евентуално тежка нормоцитна нормохромна анемия. Ретикулоцитите са силно увеличени, полихромазия, анизоцитоза, пойкилоцитоза, типични сърповидни еритроцити, особено при кризи, телца на Howwell-Jolly като израз на функционална аспления. Фалциформеният тест е винаги положителен. При електрофореза се установяват само HbS и HbF (2-20%). Индиректният билирубин е леко повишен. Може да е налице ренален инсипиден диабет. Костният мозък показва подчертана хиперплазия на червения ред.
Лечение: При кризи са необходими аналгетици, хидратация, кислород, вазодилататори (толазолин), антикоагуланти, антиацидно лечение, евентуално АКТХ, преднизон особено при ръка-крак синром. Възможно е да се наложат трансфузии, евентуално отстраняване на слезката.
Прогноза: Обикновено малко деца загиват, докато при повечето подрастващи фаталният изход идва след мозъчни, сърдечни и бъбречни компликации. Необходимо е да се направи генетична консултация, тъй като при хомозиготите рискът за заболяване е 25%.
При хетерозиготите обикновено липсват симптоми. Редки са инфарктите при намаляване на кислорода или ацидоза. Електрофорезата установява HbS и HbA. Прогнозата е добра. Не е необходима терапия.
Бета-таласемии
Talassaemia major (анемия на Кулей или средиземноморска анемия)
Отнася се за генетично обусловено смущение на хемоглобиновия синтез, характеризиращо се с недостатъчна продукция на бета-веригите на HbA. Вследствие на това силно се увеличава феталния хемоглобин Kb (алфа2 и гама2), който може да достигне до 90%. Повишава се и HbA2 (алфа2, делта2). Стойностите на тези два хемоглобина никога не се изравняват
Thalasaemia major
Епидемиология: Среща се главно при народите на Средиземноморието (особено италианци и гърци), африканци и южноазиатци. Понякога се установява спорадично и при други народи.
Клиника: Анемията започва още от кърмаческа възраст. Налице е тежка хемолиза, хипохромия, бледост, по-късно се явяват костни деформации, особено в костите на лицето с оформяне на монголоидно лице.
Установяват се хепатомегалия, която често е значителна. Появява се едва след втората година. Тежки смущения в растежа, деформиране на черепа с разширение на хемопоетичноактивното пространство (четковиден череп), подчертана склонност към инфекции, бенигнен перикардит, склонност към повтарящи се фрактури, закъснял пубертет, холелитиаза и холецистит у подрастващите.
Четковиден череп
Усложнения: Хемосидероза поради по-честото преливане на кръв (цироза на черния дорб, сърдечна недостатъчност).
Лабораторни изследвания: Налице е хипохромна микроцитна анемия, анизоцитоза, пойкилоцитоза, базофилна пунктираност, повишаване на осмотичната резистентност с поява на мишеновидни еритроцити (target cells) и на ядроносни еритроцити в периферната кръв. HbF е силно повишен - 20-90% (електрофореза). Серумното желязо е нормално или повишено. Желязосвързващият капацитет е намален. Серумният феритин е повишен.
Лечение: Трансфузии се правят, когато Hb< от 10g/dl. Дефероксаминът (прилага се предимно подкожно през деня; за предпочитане е през нощта, когато и елиминирането на желязото е повишено) е необходим за отделяне на желязото. Дава се фолиева киселина по 5-10 mg дневно.мия се прави след 5-тата година. След операцията се провежда профилактика с пеницилин, особено при млади пациенти, за да се предодвратят фудроянтно протичаще инфекции (най-често пневмококи). Препоръчва се също ваксиниране с пневмококови (Pneumovax) преди спленектомията. Днес обещаваща успеха е алогенната трансплантация на костен мозък.
Прогноза: Тя е в зависимост от възрастта и от нуждите на преливания на кръв. Нормалният живот се осигурява с ниво на Hb около 10g/dl. Леталният край настъпва вследствие инфекции или хемохроматоза. При таласемия майор продължителността на живота е нормална. Тежестта на анемията обуславя степента на последиците.
Генетична консултация: 25% риск за братята и сестрите.
Thalassaemia minor
Отнася се за хетерозиготна доброкачествена форма на thalassaemia major. Симптомите обикновено липсват, но по изключение между 3-тата и 10-тата годишна възраст могат да се наблюдават лека анемия и хепатоспленомегалия. Поради дефицита на бета-веригите се открива умерена хипохромна анемия с микроцитоза, оскъдни мишеновидни еритроцити, анизоцитоза и пойкилоцитоза. Ретикулоцитите са леко повишени, осмотичната резистентност е също леко повишена. При електрофореза се установява увеличаване на HbA2 >3%, като HbF е нормален или леко повишен.
Алфа-Thalassaemia major
Среща се само при южноазиатци. Нарушена е продукцията на алфа-веригите.
Други варианти
Вариантите са комбинации на таласемия с други хемоглобинопатии (например С,S,Е).
Абнормни хемоглобини: HbD се среща в Индия, в Близкия изток, и така също в Африка. Често заболяването е асимптоматичн
На наследствена основа е и персистирането на фетален хемоглобин (HbF> 20%) вследствие недостатъчна възможност за образуване на бета-вериги.
Анемия вследствие наличие на HbC се наблюдава предимно при негрите. Хетерозиготните носители са асимптоматични.
Наследствено смутения имунитет засяга момчетата
Агамаглобулинемия, Х-рецесивна, синдром на Bruton.
Обуславя се от Х-рецесивна мутация, която води до смутена диференциация на предшествениците на В-лимфоцитите в костния мозък. Те участват в специфичния имунитет на човека. В периферната кръв и тъканите липсват плазматични клетки и В-лимфоцити с мембранно свързани имуноглобулини. Често се наблюдава хипоплазия на лимфната тъкан - дребни лимфни възли без герминетивни центрове, малки тонзили и аденоиди. Концентрацията на всички класове имуноглобулини е силно намалена до липсваща. Имуноглобулин G е под 2g/l. Силно понижен до липсващ е титърът на нормалните изохемаглутинини, автистрептолизина и специфичните антитела след имунизация. Броят на Т-лимфоцитите е относително висок при нормални стойности на тестовете за клетъчно медииран имунен отговор. Боледуват момчета най-често от бактериални инфекции на дихателната система, средното ухо и кожата. Имунодефицитът се изявява към 4-6 месечна възраст. Приблизителната честота на този имунодефицит е около 1/100 000-1/1 000 000. Болните са с висока предиспозиция към злокачествени новообразувания, главно на лимфоидната тъкан. Може да се приложи пренатална диагностика с цел определяне пола на плода. През последните години се приема съществуването на автозомно-рецесивна агамаглобулинемия с понижен брой В-лимфоцити и намалена синтеза на всички класове
имуноглобулини.
Адинамия, наследствена, епизодична, периодична, хипокалиемична парализа, синдром на Gamstorp
Касае се за мускулна парализа в резултат на генна мутация. Вероятно се свързва със структурна аномалия на мускулната мембрана. Стига се до изнасяне на калия от клетката и нарушаване на нервно-мускулната проводимост. Наблюдава се при деца до 5 годишна възраст. Характеризира се с периодична генерализирана мускулна слабост, продължаваща от 1 до 4 дни, с класически адинамични атаки. Усдтановява се лека миотония с добра прогноза. Разграничава се по стойностите на калий в серума.
Описани са фамилии с болни в последователни поколения. По-често боледуват мъжете. Унаследява се автозомно-доминантно с пълна пенетранност. При мъжете екстресивността е по-висока.
Адрено-генетален синдром, вродена хиперплазия на надбъбреците
Представлява нарушена синтеза на стероиди в резултат на ензимен дефект. Последващата абсолютна или относителна недостатъчност на кортизол предизвиква увеличена продукция на АСТН, което води до повишена синтеза на стероиди, синтезиращи се преди ензимния блок. Клиничният синдром протича с вирилизация, ако дефектът не е преди синтезата на андрогени. Най-ранните блокове не протичат с маскулинизация и могат да доведат дори до непълно развитие като мъж. Момчетата с вродена адренална хиперплазия без загуба на соли обикновено развиват изосексуален преждевременен псевдопубертет на 3-4 годишна възраст - бързо нарастване на половия член, пубисно окосмяване, ускорен скелетен растеж без увеличаване на тестисите. При момичетата с вродена адренална хиперплазия без загуба на соли е обратното - имат или полова двойственост, или в по-късна възраст хетеросексуално преждевременно развитие.
Дефицит на 21-хидроксилаза. Това е най-честият ензимен дефект, водещ до адрено-генитален синдром - около 90%" от случаите се дължат на него. Разпространяването му показва междупопулационни различия: 1/67 000 в САЩ, 1/5000 в Швейцария до 1/490 сред екскимосите от Западна Аляска.Характеризира се с повишени плазмени нива на андрогени и намалени кортикоиди и алдостерон. В около една трета от случаите са налице симптоми на загуба на сол. Наблюдава се маскулинизация. В някои случаи е възможно да се установи хетерозиготно носителство след натоварване с АСТН.
Установена е скаченост на локуса на 21-хидроксилаза и HLA системата. Тя се използва за пренатална диагностика на дефекта, като е необходимо изследването на двамата родители, роденото болно дете и ако семейството е информативно, се определя HLA фенотипът на плода. Извършването на пренатална диагностика чрез определяне на прегнантриол и 17-кетостероиди през второто тримесечие на бременността не се приема за надеждно. Нивата на 17-ОН-прогестерона са по-устойчиво повишени и понастоящем се използват заедно с HLA типизирането на пренатална диагностика на 21-хидроксилазния дефицит.
Дефицит на 3-бета-хидроксистероиддехидрогеназа, сндром на Bongiovanni. Това е вторият по честота ензимен дефект при вродената надбъбречна хиперплазия. Повишено е плазменото ниво на дехидроепиандростерона и другите делта-5-стероиди и са намалени стойностите на на кортикоидите, алдостерона, естрогените и тестостерона. Установяват се симптоми на загуба на сол и вода. Наблюдава се лека вирилизация у момичета и хипоспадия с интерсексуализиране у момчета.
Дефицит на 20,22-десмолаза, синдром на Prader-Sietenmann. Понижено е плазменото ниво на всички стероиди. Наблюдава се тежка надбъбречна недостатъчност още в първите дни след раждането. При индивиди от мъжки ползасегнати са с женски външни полови органи.
Дефицит на 17-алфа-хидроксилаза. Повишени са плазмените нива на кортикстерон, дезоскикортикостерон и прогестерон. Намалено е нивото на кортизола, адрогените и строгените. Откриват се хипертония, и хипокалцемична алкалоза, дължащи се на висока продукция на дезоскикортикостерон. Установява се незрялост у момичетата, псевдохермафродитизъм с гинекомастия у момчетата.
Дефицит на 11-бета-хидроксилаза. Повишено е плазменото ниво на дезоксикортикостерона, алфа-дезоксикортизола и андорогените. Намалени са стойностите на алдостерон и кортикоиди. Установява се хипертония и маскулинизация.
Дефицит на 18-хидроксистероиддехидрогеназа. Повишено е плазменото ниво на кортикостерона, намален е алдостерона. Откриват се симптоми от загуба на сол.
Дефицит на 17,20-десмолаза. Засегната е само синтезата на половите стероиди. Увеличени са стойностите на плазмените прогестини, намалени са андоргените и естрогените. Момчетата са с двойствени полови органи, хипоспадия, незрялост на половата система. Не се развива спонтанен пубертет. При момичетата такъв дефицит не е описван.
Дефицит на 17-бета-хидроксистероиддехидрогеназа. Повишено е плазменото ниво на андростенедиона и естрона, намалени са тестостеронът и естрадиолът. При момчета се наблюдава псевдохермафродитизъм с гинекомастия и пубертетна вирилизация.
Ензимни дефекти, свързани с нарушена синтеза на стероиди, са с автозомно -рецисивен тип на унаследяване. Определяне на стероиди и стероидни метаболити в амниотичната течност при рискови бременности в късните срокове на бременността има значение за ранното започване на лечението на детето.
Генетичен дефект, който удължава живота Абеталипопротеинемия, акантоцитоза, синдром на Basen-Kornzweig, хипобеталипопротеинемия -
Представлява наследствен малабсорбционен синдром, развиващ се на основата на генна мутация. Проявява се с липса на бета-липопротеини (липиди с ниска плътност) и намаляване на нивото на холестерола, фосфолипидите и хиломикроните в плазмата. Вероятно се касае за смущение в синтеза на бета-липопротеини (дефект на бета-аполипопротеини поради намалена синтеза на протеини с много малка плътност), които играят роля при транспорта на каротините, респ. Витамин А, както и при транспорта на масти от червата в тъканите. Мембранният дефект на еритроцитите се дължи на смущения в липидната обмяна. При хипобеталипопротеинемия са намалени серумните бета-липопротеини и холестеролът.
Клиничните симптоми при абеталипопротеинемията се появяват в ранно детство: безапетитие, повръщане, стеатоза, изоставане във физическото при нормално психическо развитие, анемия с акантоцитоза. По-късно се наблюдават неврологични симптоми - мускулна атрофия, атаксия, нистагъм, страбизъм, пигментен ретинит. Протичането е прогресиращо. Преживяемостта е намалена. При хипобеталипопротеинемията симптоматиката е лека, без акантоцитоза и неврологични прояви. Вероятно преживяемостта е повишена ( в сравнение с нормалните индивиди) поради липса на атеросклеротични промени. Съществуването на мъже- праматари, които живеят над 150 години, се обяснява с тази "несъвършенност на регулаторен ген". В окултните литератури се описват случаи, които са преминали 400 г и се е налагало да сменят документи, държави, защото ако си признаели завършвали или в полицията или в лудницата.
Заболяването се наблюдава рядко (по-често е при евреи). Засегнати са предимно мъже. Унаследяването при абеталиппротеинемията е автозомно - рецисивно. Обсъжда се мутация на регулаторен ген. Хипобеталипопротеинемията е с автозомно-доминантно предаване.
Провеждането на енерготерапия подобрява значително нещата. Използването на специален режим, медитация, тибетските упражнения, различни духовни техники за пречистване на съзнанието, здравословно хранене, повече суровоядство и т.н. подпомагат и удължават още повече живота на такива хора.
Аганглионрна дистония, вроден мегаколон, Болест на Hirshprung
Това е генетично обусловено нарушение на инервацията на дебелото черво вследствие липса на ганглийни клетки в плексусите на Meissner и Auerbach на дебелото черво (аганглионоза), по-силно изразена от дистално към проксимално, като може да достигне до илиума (тънкото черво) - синдром на Zuelzer-Wilson. Разпределението момчета:момичета = 4:1. Честотата на заболяването е 1 болно дете се ражда с това на средно 5000 новородени. Момчетата боледуват по-често. 4% от случаите са фамилни, като често се установява и при синдрома на Down. Дискутира се автозомно -рецисивно или полигенно унаследяване с участие на екзогенни фактори. Затова генетичната консултация е необходима при такива случаи.
У новороденото се наблюдава непълна чревна непроходимост - късно отделяне на мекониума, упорит запек, уголемяване на корема и повръщане. При засягане на по-голям участък от колона клиничната картина е по-тежка. Клинично на преден план е обстипация най-често от раждането, която е по-лека при кърмачета, хранени с майчино мляко. По-късно след захранването обстипацията се засилва, изпражненията са тънки, моливообразни, милизливи, които често се отделят под високо налягане. Коремът е издут, изпъкнал, с опипващи се фекални маси. При по-големи деца симптомите са по-леки: запек, уголемен корем, изоставане във физическото развитие.Усложнението, които се случва, е ентероколит (токсичен мегаколон) с повишена смъртност.
Доказването на диагнозата става чрез изследване на ректума, при което се открива тесен анален канал, празна ампула.
Чрез вливане на контрастно вещество в колона се доказва характерното разширяване пред стеснението.
Биопсията на ректума е показателна. Хистологията намира, че няма гайглийни клетки, а хистологичното определяне на ацетилхолинестеразата доказва, че е увеличена. Измерва се и аноректалното налягане, при което се констатира липсата на релаксацинен рефлекс.
Без хирургична намеса прогнозата е неблагоприятна и затова лечението е оперативно отстраняване на аганглионарни участък чрез различни оперативни техники: коремнотрансанална пасажна операция по Swenson; ретроректална анастомоза край-страна на Duhamel-Grob; предна резекция по Rehbein.
След оперативната интервенция, в лечението се включват енерготерапия, правилното хранене, добър двигателен и емоционален режим.
Агранулоцитоза, вродена, наследствена, синдром на Kostmann
Проявява се скоро след раждане с рецидивиращи инфекции на кожата, носоглътката, средното ухо и белите дробове, без нагнояване, завършващи фатално със сепсис. Неутрофилните левкоцити в периферната кръв са силно понижени (под 1%) или напълно липсват. В костния мозък липсват миелоцитите, пръчкоядрените и сегментоядрените клетки. Предполага се смутена миелопоеза на стадий промиелоцит поради дефект в използването на сяросъдържащи аминокиселини. Заболяването се унаследява автозомно-рецесивно и се среща по-често при кръвнородствените бракове и в изолатна обстановка в Северна Швеция.
Предостави: Д-р Валерия Евтимова
|
zdr
Написано от denisbajramoksi на 2007-07-17 12:13:58
interesuvam se za adrenogenitalniqt sindrom-deficit na 21 hidroksilaza
az sym student po medicina i me interesuva vsi4ko za sindroma vklu4itelno etiologiq,patogeneza,prognoza i terapiq!
blagodarq vi predvaritelno!
s uvajenie
denis |
Само регистрирани потребители могат да пишат коментар.
Моля въведете вашето име и парола или се регистрирайте. |
